Иммунотерапия: прорыв в онкологии

Немелкоклеточный рак лёгкого Фото: МНИОИ им. П. А. Герцена

Онкологические заболевания остаются одной из главных угроз здоровью и стабильно держатся в пятёрке самых распространённых причин человеческой смертности (по данным ВОЗ). Статистика неумолима: на протяжении жизни у каждого четвертого из нас будет выявлено злокачественное новообразование. Это значит, что рано или поздно с раком столкнётся буквально каждый: если не на личном примере, то через кого-то в своём ближайшем окружении. Однако мировые эксперты уверены: однажды рак перестанет звучать как смертный приговор и перейдёт в категорию болезней, с которыми человек может жить не меньше, чем без них. И этот день всё ближе — более того, в ряде случаев такого успеха удаётся добиться уже сегодня.

Значительные достижения в онкологии очевидны, даже если просто оглянуться на пару десятилетий назад. За период с 1991 по 2010 год показатели смертности от злокачественных новообразований снизились в целом на 20%. Этим мы обязаны успехам по всем основным фронтам. Которые — в примерном приближении — известны каждому: хирургическое вмешательство, лучевая терапия и лекарственное лечение (последнее объединяет в себе группу различных методов). Как правило, для эффективного лечения требуется комплекс разных форм воздействия.

• 
  

  Конференция ESMO 2016
  Конференции European Society for Medical Oncology (Европейского общество медицинской онкологии) неизменно собирают огромное количество специалистов мирового уровня. Буквально на днях, в середине декабря, азиатский конгресс ESMO примет Сингапур.

Хирургия и лучевая терапия подразумевают непосредственное воздействие на локализованную опухоль. Несмотря на значительный прогресс и впечатляющие новшества (вроде робот-ассистированной хирургии), в настоящий момент в этих областях вряд ли возможны неожиданные большие прорывы. И, главное, эти методы хорошо работают только в тех случаях, когда опухоль ещё не дала метастазов — то есть далеко не всегда.

Лекарства против рака?

Поэтому основные «бои» за новые достижения сегодня разворачиваются в сфере лекарственной терапии. Доктор Рой Бейнс, старший вице-президент по клиническим разработкам компании MSD, так комментирует сложившуюся ситуацию: «В области разработки противоопухолевых препаратов мы вступаем в фазу чрезвычайно интенсивного развития. В онкологии сейчас появляется больше новых препаратов, нежели в какой-либо другой терапевтической области. Очевидно, что рак — очень «горячая» тема для всех, кто занимается разработкой лекарств. В этой области сейчас представлены все крупнейшие фармацевтические концерны и много более мелких игроков. И наши знания преумножаются чрезвычайно быстро. Если рассматривать конкретно иммунотерапию, я могу сказать, что не проходит и дня без обнаружения какого-то нового факта, заслуживающего внимания».

Главное преимущество любого лекарственного лечения в онкологии — системный подход. Это значит, что оно может воздействовать на все раковые клетки в организме, независимо от их локализации. При этом характер воздействия может быть разным. Традиционно под лекарственными методами борьбы с раком подразумевается в первую очередь химиотерапия, оказывающая на опухолевые клетки деструктивное воздействие. То есть «химия» подходит к проблеме злокачественных новообразований с той же стороны, что и хирургия с радиотерапией: имеется опухоль — нужно её уничтожить. Однако сегодня это уже не единственно возможный взгляд на проблему. Иммуноонкология подходит к ней с противоположной стороны — не нападая непосредственно на «врага», а мобилизуя своих «союзников». Это совсем свежее направление, заявившее о себе лишь в последние 15 лет. Но за столь короткий срок удалось добиться значительных успехов.

Историческая справка

Понятие антираковой иммунотерапии было введено в середине 1980-х годов известным американским онкологом и хирургом Стивеном Розенбергом. Одним из первых работающих иммуностимулирующих антираковых средств стал препарат алемтузумаб, работающий против антигена лимфоцитов CD52. Он был окончательно одобрен в 2001 году и предназначался (впрочем, предназначается и сегодня) для борьбы с хроническим лимфолейкозом и онкологическими заболеваниями схожей природы. Всего подобных средств на данный момент не более десяти, новые появляются в лучшем случае раз в 2−3 года, и потому каждое новое становится значимым прорывом. Последними лекарствами для иммунотерапии, одобренными на сегодняшний день, стали пембролизумаб (2014), ниволумаб (2014) и атезолизумаб (2016).

• 
  

  CD20
  Белок, корецептор, расположенный на поверхности B-лимфоцитов, на который направлено действия ряда иммунотерапевтических препаратов.

Что такое иммуноонкология?

Идея в том, чтобы поднять на борьбу с раком механизм, изначально заложенный в организме, — иммунную систему. Ведь именно она в первую очередь должна защищать своего носителя от различных заболеваний. Отслеживая все вещества, присутствующие в организме в норме, иммунная система реагирует на появление «незваных гостей», бьет тревогу и атакует их. Проблема в том, что ей не так-то просто распознать онкологические клетки как нежелательные и вредоносные. Но ей можно в этом помочь. Иммуноонкологические препараты как раз и призваны усилить естественную способность иммунной системы бороться с опухолью.

«Обычно иммунная система расправляется с собственными повреждёнными клетками организма так же, как с вирусами, — это естественный непрекращающийся процесс, — поясняет Рой Бейнс из MSD. — Однако при этом она не должна действовать против здоровых тканей. Поэтому в иммунной системе заложен комплекс проверочных механизмов, позволяющих быстро «выключить» запущенную иммунную реакцию, чтобы не нанести вреда. Раковые клетки весьма изворотливы: они видят этот механизм блокировки и умело используют его, чтобы ускользнуть от иммунного ответа. Если снять эту блокировку медикаментозно, мы немедленно увидим реакцию организма. Впоследствии, по достижении результата, достаточно отменить приём иммуностимулирующих препаратов и назначить пациенту поддерживающую гормональную терапию».

Противоопухолевый иммунный ответ основан на тех же механизмах, которые работают на уничтожение патогенных микроорганизмов.

• 
  

Дендритная клетка, своеобразный «разведчик» иммунной системы, обнаруживает «врага» и распознаёт его за счёт имеющихся у того маркеров — антигенов. Затем она доставляет информацию в лимфатический узел. Поджидающие там T-лимфоциты получают соответствующее «задание» от иммунной системы и отправляются на расправу с нежелательным элементом. Но для того, чтобы они не наломали дров, в T-клетках предусмотрена молекула PD-1 (Programmed death 1 — «молекула запрограмиированной смерти №1»). При её активации T-клетка погибает. В норме это происходит уже после того, как защитная функция выполнена. Однако опухолевые клетки способны провоцировать этот процесс и таким образом ускользать от иммунного ответа.

• 
  

Самые перспективные иммунноонкологические исследования сегодня связаны с ингибиторами PD-1, то есть препаратами, предотвращающими «запрограммированную смерть» T-лимфоцитов, которые могут благодаря этому выполнить свою функцию естественных защитников организма.

Прорывы иммунотерапии

Тема иммунотерапии была одной из центральных на международном конгрессе ESMO этой осенью. Здесь были представлены последние результаты исследований в этой области. В частности, уже упомянутая компания MSD (её международный бренд — Merck & Co, если встретите в других материалах, то имейте в виду, что это одно и то же), презентовала данные обширных исследований по терапии 12 важнейших типов онкологических заболеваний. В основу предлагаемых решений легли результаты фазы III клинических исследований препарата пембролизумаб.

• 
  

Надо сказать, что эта разработка получила широкую огласку ещё раньше. Пожалуй, самый известный онкобольной, излечившийся благодаря иммунотерапии, — бывший президент США Джимми Картер. В августе прошлого года, в возрасте 90 лет, он сообщил об успешно перенесённой операции по удалению меланомы печени, однако вскоре стало известно, что опухоль дала метастазы, в том числе в мозг. Немедленно начатая иммунотерапия дала результаты, и к концу года уже сообщалось, что у экс-президента не обнаружено никаких следов онкологических образований. Препаратом, применявшимся в данном случае, был как раз пембролизумаб.

Конечно, не всё так просто: иммуностимулирующие препараты работают не во всех случаях — их эффективность зависит от конкретного подтипа рака. Так, существует несколько разновидностей рака лёгкого — для точного определения необходимо провести анализ ткани опухоли на биомаркеры. Но в случаях, когда препарат совместим, он показывает высокие результаты. Конкретно пембролизумаб был разработан для больных, чья опухоль несёт в себе биомаркер PD-L1, — применительно к раку лёгких это около четверти всех пациентов.

• 
  

  Джимми Картер
  …не старейший из живущих экс-президентов США (Джордж Буш старше на полгода), но именно он стал знаменем мировой онкологии. Вылечиться от рака в таком возрасте — это можно было бы назвать чудом, если бы мы, суровые технари, верили в чудеса.

Наиболее обширные данные, представленные в Копенгагене, касались именно рака лёгких. Что и неудивительно: это один из самых агрессивных видов рака, действующий беспощадно. Показатели пятилетней выживаемости при нём составляют в среднем 10−15%, а у пациентов с поздней, четвёртой, стадией — всего 2%. По результатам исследований, больные с немелкоклеточным раком легкого, получавшие пембролизумаб, жили дольше, а период без прогрессирования заболевания увеличился на десять месяцев. Другие исследования показали, что иммунотерапия в сочетании с химиотерапией значительно эффективнее, нежели отдельно взятый курс химиотерапевтических препаратов.

Каковы перспективы?

Конечно, говорить о победе над раком пока рано. Более того, онкологические заболевания, как учёные понимают их сегодня, в принципе вряд ли могут навсегда остаться в прошлом, подобно оспе или чуме. Это противоречит самой их природе: онкоклетки мутируют и приспосабливаются, а значит, получение некой финальной версии универсального лекарства от рака вряд ли возможно. Что вполне реально — так это переход рака в категорию болезней, с которыми можно жить долго и вполне полноценно, вовремя корректируя терапию. Больные диабетом также нуждаются в постоянном контроле и приёме лекарственных препаратов, их болезнь неизлечима, но при должном подходе не мешает жить и строить планы на будущее. На подобный исход для онкобольных сегодня надеются ведущие мировые специалисты.

«Это может прозвучать слишком оптимистично, — говорит Бейнс, — но у нас уже сейчас есть очень обнадёживающие примеры. Многие пациенты, участвующие в наших исследованиях, на сегодняшний день находятся в стабильном состоянии: болезнь не прогрессирует. У нас не было однозначного понимания, что делать в такой ситуации. Продолжать терапию? Но иногда пациент приходит и говорит: я принимаю лекарства уже два или три года, и у меня всё хорошо — может, пора от них отказаться? Сейчас мы пришли к такому решению: если больной показывает хорошие результаты на протяжении двух лет, мы прекращаем терапию, чтобы посмотреть, к чему это приведёт (в готовности возобновить лечение). На данный момент у нас есть 40 или 50 таких пациентов — и среди них лишь один случай прогрессирования болезни. И это, конечно, внушает оптимизм. Не утверждаю, что мы вылечили кого-то окончательно, но время идёт, и чем дальше, тем больше у нас будет оснований оценивать ситуацию именно так».